Stiftelsen ble etablert i 1897. Forløperen var arbeidsskolen for vanføre i Kristiania som startet i 1892 av søstrene Fleischer. Det økonomiske fundamentet for etableringen var jubileums-gaven fra det norske folk til kong Oscar II og en betydelig gave fra Dr Wille.
I 1902 startet stiftelsen sin virksomhet i nybygde lokaler i Skådalen i Oslo. Åpningen ble foretatt av Kong Oscar II. Stiftelsen er oppkalt etter kongens kone dronning Sofie.
Bygningen i Skådalen ble raske for liten og uhensiktsmessig i fht behovet. I 1915 ble bygningen og eiendommen Trondheimsveien 132 i Oslo innkjøpt. Innflytting skjedde etter ombygninger i årene 1927-1931. Senere ble Kronprinsesse Märthas Institutt og Kysthospitalet ved Stavern tilknyttet Sophies Minde.
Stiftelsens arbeid var de første årene i hovedsak rettet mot yrkesopplæring. Etter hvert overtok produksjon av hjelpemidler og sykehusdrift mens yrkesopplæringen ble avviklet.
Midler til sykehusdriften ble bevilget over statsbudsjettet, men Stiftelsen bidro også gjennom legatmidler til drift, vedlikehold, utstyrsanskaffelser m.v..
Ansvaret for sykehusdriften ble i 1994 overført til Rikshospitalet. I månedsskifte mai/juni 2002 ble sykehusdriften flyttet til nytt Rikshospital. Sophies Minde Ortopeditekniske Avdelinger flytte til Aker Universitetssykehus juni 2004. Stiftelsens kontor flyttet samtidig til samme sted. Stiftelsens eiendom ble solgt i 2005.
Stiftelsen økonomiske grunnlag er basert på salgssummen på 147 mill. kroner for eiendommen i Trondheimsveien 122 i Oslo. Av kapitalen utgjør grunnkapitalen 2 mill. kroner. Øvrig midler er fri kapital.
Stiftelsen har ingen løpende inntekter ut over avkastningen på kapitalen som i hht styrets vedtatte investeringsstrategi er plassert i en portefølje bestående av rentepapirer og aksjer.
Stiftelsen har siden år 2000 til 2009 delt ut midler til formålet på tilsamen ca 55 mill. kroner.
Stiftelsen ledes av et styre på 5 medlemmer og har en ansatt daglig leder. Styret har følgende sammensetning: Helga Riise (styreleder), Trygve Bakken (nestleder). Grete Hjermstad, Gunnar Buvik og Gerty Lund. Daglig leder er Geir Westerberg
Stiftelsen ønsker å engasjere seg på viktige områder med henblikk på å bedre levekårene for stiftelsens målgrupper og spesielt på områder offentlige ordninger er mangelfulle.
I perioden 2008 til 2012 har stiftelsen valgt å konsentrere innsatsen for sin målgruppe på områdene FoU innen habilitering og rehabilitering, utdanning og arbeid samt kultur og fritid. Stiftelsen kan også støtte enkeltprosjekter på andre områder dersom styret finner det formålstjenlig. I tillegg videreføres igangværende aktiviteter.
